2024年3月28日，康迈迪森科学家与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心汪胜研究组，上海科技大学iHuman研究所程建军研究组、上海药物所徐华强研究组一起合作完成的研究工作在世界顶级期刊Cell发表，论文题为”Flexible Scaffold-based Cheminformatics Approach for Polypharmacological Drug Design”。这标志着康迈迪森以计算化学和人工智能的联合开发合作模式实现里程碑。本论文研究提出了一种创新性的基于可变骨架的化学信息学方法（FSCA，Flexible Scaffold-based Cheminformatics Approach），使用可变形骨架赋予药物分子结构柔性，令其在结合不同类型受体时也可发生类似的形态转化，通过调整分子本身构象状态和结合姿势，以适配不同受体口袋的形状，对受体活性进行调节。这种针对多靶点、多功效活性分子的创新设计方法为精神分裂症、痴呆症等复杂精神疾病的多靶点药物研发提供了新思路。
多靶点、多功效活性药物（polypharmacological drugs，PPDs）的研发一直以来是药物设计领域面临的挑战。在精神类疾病治疗领域，对多种相关靶点具有特定生物活性的化合物尤其可能带来疗效的改善。该研究创新性地提出了”配体结合模式预测其功效活性”和”药效团拼合”的理念，成功鉴定了同时具有5-HT1AR激动剂和5-HT2AR拮抗剂活性，并且规避多巴胺D2受体拮抗活性的多靶点分子，有望在更广泛的精神疾病领域，如精神分裂症、痴呆症中得以应用。
化学信息学及基于结构的计算化学评估在这项研究中发挥了重要作用。研究团队首先通过对现有5-HT受体与配体复合物及配体生物活性的分析确定了“舒展向上”和“弯折向下”两种结合模式与激动及拮抗效应的关系。随后，利用化学信息学方法从ChEMBL和Enamine两大化合物库中鉴别出具有可变构象特征的多环化学骨架，将其与抗精神病药物通用型药效团—氟苯环杂合，以形成具有潜在多功效活性的化合物结构。在基于结构的计算化学方法指导下，研究人员对这些化合物结构进行了评估，成功鉴定并合成了具备5-HT1AR激动活性、5-HT2AR拮抗活性的前体药物分子IHCH-7179。一系列临床前动物模型的验证展示了IHCH-7179分子在抗精神错乱和缓解认知功能障碍方面的药效潜能。
这项研究的成果为针对精神分裂症、痴呆症等复杂精神疾病的多靶点药物设计提供了新的思路和方法。康迈迪森团队在该研究中提供了极为重要的化学信息学及计算化学支持，并再一次验证了基于结构的药物设计在GPCR药物发现中可能发挥的突破性作用。通过筛选具有可变构象特征的药效团骨架适配不同受体口袋产生多样化的结合模式，从而实现多靶点、多功效的药效活性。
康迈迪森期待未来与更多的合作者开展多方面药物开发合作。
原文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00237-X